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化学药物仿制药人体生物等效性评价中:样本量计算时的注意事项

化学药物仿制药人体生物等效性评价中:样本量计算时的注意事项

  • 分类:学术干货
  • 作者:
  • 来源:
  • 发布时间:2021-10-17
  • 访问量:0

化学药物仿制药人体生物等效性评价中:样本量计算时的注意事项

【概要描述】

  • 分类:学术干货
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  • 发布时间:2021-10-17
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在开展某药物生物等效性(BE)正式试验前,必然绕不开如何科学、合理、经济地确定正式试验计划纳入的受试者例数这个问题。本文以2*2交叉设计为例,以阐述样本量计算中需要重点考虑的几个事项。

 

依据研究设计和假设检验方法,
01 选择正确的样本量计算公式

不同研究设计(平行设计、2*2交叉设计、3*3部分重复的交叉设计、2*4完全重复交叉设计)的样本量计算公式稍有不同,详见以下前几期撰写的微信推文:

【柯·学堂】临床试验中各类假设检验下的样本量计算方法(一)

【柯·学堂】临床试验中各类假设检验下的样本量计算方法(二) 之2*2交叉设计研究中等效性检验的样本量计算

【柯·学堂】临床试验中各类假设检验下的样本量计算方法(三)之重复测量设计研究中等效性检验的样本量计算

 

02 基于预试验数据计算样本量

基于预试验结果,直接获取T/R点估计(PE)值、个体内变异系数(CV)值等关键参数,带入样本量计算软件中,可直接求得正式试验所需样本量。但需要注意:预试验本身的样本量越小,对相关参数的估计带有的不确性越大,本统计研究团队在BE相关模拟研究中初步发现,相较PE值,预试验样本量越小对CV值估计的不确定性会越大。因此建议针对样本量小于10的预试验,建议采用数学实验模拟重复抽样,基于重复抽样结果,开展二次评估,以更准确估计相关参数。

 

03 依据文献数据计算样本量

    文献质量评价:

     需对收集到的多份文献进行质量评价,除了一般Meta分析考虑的评价因素外,还需另外考虑不同文献的参比制剂是否与拟开展研究的参比制剂一致,分析测试方法是否不同,以确定最终入选的参考文献。

❖    个体内变异系数的合并估计方法:

基于最后入选的参考文献,提取PE值、CV值等关键参数。对于文献中未直接显示个体内变异系数,需基于文献中既有统计量数据合理估算PE值及CV值。

从多篇文献提取或估算的PE值及CV值,估算合并后的估计值,不应直接取算术平均值或几何平均值。针对PE值,建议先从各篇文献PE值取自然对数,生成Ln(PE),基于每篇文献样本量或研究设计的自由度进行加权处理,求得加权后的Ln(PE),然后取反自然对数;针对CV值,先通过相关公式转换为个体内方差,然后基于每篇文献样本量或研究设计的自由度等进行加权处理,求得加权后的个体内方差,然后反转换求得加权CV值。同时基于保守原则,建议取加权CV值的75%置信区间上限值作为计算样本量的参数数据。

04 样本量计算的敏感性分析

不论基于预试验或文献的数据,在进行正式试验样本量的计算,都不应简单只列出一种计算结果,应考虑相关关键参数的变异大小和不同检验功效大小,列出不同参数组合下的一套样本量计算结果。同时兼顾考虑脱落率、依从性和研究经费等问题,以确定最终的正式试验样本量。

 

05 相关重要参数估算举例

    调用R软件中PowerTOST包,间接估算CV值:

    调用R软件中PowerTOST包中的Cvpooled函数,估算合并CV值:

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