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化学药物仿制药人体生物等效性评价中几个统计分析问题与思考(一)

化学药物仿制药人体生物等效性评价中几个统计分析问题与思考(一)

  • 分类:学术干货
  • 作者:
  • 来源:
  • 发布时间:2021-10-17
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化学药物仿制药人体生物等效性评价中几个统计分析问题与思考(一)

【概要描述】

  • 分类:学术干货
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在以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究中,一般通过测定可获得的生物基质(如血液、血浆、血清)中的药物浓度,取得药代动力学参数作为终点指标,藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。对于一般药物,推荐采用2*2的交叉设计,基于药代动力学终点指标Cmax和AUC进行等效性评价,在等效性评价中常见的统计分析问题如下:

 

针对Cmax和AUC的方差分析模型构建

   模型在是否考虑序列效应?

     国内颁布的《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》中已明文规定,在生物等效性研究的方差分析中需要进行制剂、个体、周期及给药序列间的差异分析。国际上建议模型中需具体包括序列效应、受试者(随序列)的效应、制剂效应、周期效应和残差,其中受试者(随序列)的效应和残差是随机效应,其他效应是固定效应。

 

   存在序列效应时如何处理?

      FDA在指导原则中指出,只有下列要求也同时满足时,如: 该研究为单剂量给药研究、所研究药物非内源性物质、有科学数据支持清洗期是足够的、而且整个研究符合相关科学标准(如研究方案可接受、方法学验证报告可靠等),才能忽略存在的序列效应,接收相应的生物等效性研究结果。否则需考虑序列效应的影响,以第一周期相关数据进行等效检验。

 

❖    其他特殊情况的考虑:

      如出现某研究中心因条件有限,将参加试验的受试者分成2批或更多批,按照时间的先后分批进行,且批与批的间隔时间较长;或在多个研究中心开展生物等效性研究的现象,在建立方差分析模型时,除了考虑(1)中因素外,还应考虑批或组别、研究中心因素对方差分析的影响,且应与审评机构就该问题进行及时的沟通交流。

 

 

敏感性分析的几种类型

    基于药物浓度数据计算的药代参数结果是否可靠

 

 

 

 

 

 

 

 

    呕吐发生在同组受试者Tmax两倍中位时间后:

      在《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中已明确规定“如果受试者服用常释制剂后,在Tmax中位数值两倍的时间以内或说明书规定的服药间隔时间外发生呕吐,则该受试者的数据不应纳入等效性评价。对于服用调释制剂的受试者,如果在服药后短于说明书规定的服药间隔时间内发生呕吐,则该受试者的数据不应纳入等效性评价”。但若受试者发生呕吐,但呕吐发生在Tmax中位数值两倍的时间外,基于呕吐发生后所采集的血药浓度数据不准确的可能性,针对AUC指标建议剔除该例受试者进行敏感性分析。

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