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【柯·学堂】内含福利!生物等效性研究中样本量计算的实现方法

【柯·学堂】内含福利!生物等效性研究中样本量计算的实现方法

  • 分类:学术干货
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  • 来源:
  • 发布时间:2021-10-17
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【柯·学堂】内含福利!生物等效性研究中样本量计算的实现方法

【概要描述】

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样本量概述

按照我国现行的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》选择18~24例的样本量(sample size)可满足大多数药物 BA / BE 研究的要求。不同国家颁布的BA / BE 研究指南中。对样本量的要求不尽相同,例如美国为12~36例、欧盟需要不少于12例、日本为20-30例。具体选择多大的样本量,最好还是结合统计学的方法来确定。

 

影响样本量估计的基本因素

从统计学意义上讲,样本量估计是由四个基本因素决定的:

①检验水准:也称显著性水平,即α值的大小,通常取0.05或5%,其意义是估计犯I类错误(假阳性错误)的概率,即将不等效误判为等效的概率,所以可以认为是审评方的风险;

②把握度:又称检验效能,即1-β值的大小,一般定为不小于80%,其中β是犯II类错误(假阴性错误)的概率,也就是将等效误判为不等效的概率,被认为是生产商的风险;

③变异性:药代参数指标(AUC、Cmax等)的个体变异,一般以参数指标的标准差、方差或变异系数(CV)来测量;

④差值/比值及界值:指试验制剂和参比制剂待评价药代参数指标的总体差值/比值(θ)及事先设定的等效限值(δ)。

 

不同变异类型药物生物等效性研究的实现方法

推荐样本量计算的工具:基于Excel的FRATSSIE(Free Analysis Research Tool for Sample Size Iterative Estimation)以及R语言。其中常规变异药物和高变异药物的生物等效性研究样本例数采用FRATSSIE对应模块进行计算,窄治疗窗药物的生物等效性研究样本例数采用R语言进行计算。

 

常规变异药物生物等效性评价的样本量实现(2*2设计)

生物等效性标准:

若受试制剂与参比制剂各主要药动学参数(Cmax、AUC0-t和AUC0-∞)的几何均值比的90%置信区间均落在80.00%~125.00%范围内,则认为两制剂生物等效。

案例1:假设检验水准α=5.00%,1-β=80.00%,个体变异系数(ISV)=25.00%,受试制剂与参比制剂的GMR=95.00%,等效性界值80.00%-125.00%。

操作流程:

采用FRATSSIE中的Bioequivalence, Crossover子表,填入设置的参数(Desired Power=80.00%,α=5.00%,intra-subject CV (ISV)=25.00%,Expected mT/mR Ratio=95.00%, Lower Equivalence Limit=80.00%,Upper Equivalence Limit=125.00%),点击Calculate Sample Size按钮,计算出满足统计学需求的样本例数为28例。在此样本量基础上再考虑一定比例的脱落率,计算出本试验的最终样本例数。

 

 

高变异药物生物等效性评价的样本量实现(3*3设计/2*4设计)

生物等效性标准:

(1)当参比制剂在某药动学参数(Cmax、AUC0- t、AUC0-∞)上的个体内变异系数≥30%时,若受试制剂与参比制剂在该药动学参数上的几何均值比落在80.00%~125.00%的区间范围内(包括边界值),并且的95%置信区间上限≤0,则两制剂在该药动学参数上等效;

(2)当参比制剂在某药动学参数(Cmax、AUC0-t、AUC0-∞)上的个体内变异系数<30%时,若受试制剂与参比制剂在该药动学参数上的几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%的区间范围内(包括边界值),则两制剂在该药动学参数上等效。

当两制剂在Cmax、AUC0-t和AUC0-∞参数上均等效时,表明两制剂生物等效。

案例2:假设检验水准α=5.00%,1-β=80.00%,参比制剂个体变异系数(ISV)=30.00%,受试制剂与参比制剂的GMR=95.00%。

操作流程:

1. 根据参比制剂计算调整后的等效性界值:选择“Scaled BE - HVD”子表,填入设置的参数(IntraCV of Reference Product=30%),计算得到放宽的生物等效性界值为76.95%-129.96%(标黄部分)。

 

Desired Power=80.00%,α=5.00%,intra-subject CV (ISV)=30.00%,Expected mT/mR Ratio=95.00%, Lower Equivalence Limit=76.95%,Upper Equivalence Limit=129.96%),计算得到的是放宽等效性界值后2*2交叉设计满足统计学需求的样本例数,27例。

3. 考虑到2*2设计、3*3设计和2*4设计在样本量上的比例[1]为4:3:2。所以当试验设计为部分重复设计(3*3设计)时,需在27例基础上乘以3/4,也就是27×3/4≈21例;当试验设计为完全重复设计(2*4设计)时,需在27例基础上乘以1/2,也就是27×1/2≈14例。在此样本量基础上再考虑一定比例的脱落率,计算出本试验的最终样本例数。

 

 

窄治疗窗药物生物等效性评价的样本量实现(2*4设计)

操作流程:

1.https://www.r-project.org/下载R语言软件,并进行安装;

 

2. 打开软件,输入install.packages(“PowerTOST”),回车,选择镜像文件,点击“确定”,安装R包;

3. 输入library(“PowerTOST”),载入R包;

4. 输入参数:

sampleN.HVNTID(alpha=0.05,targetpower=0.8,theta0=0.95,theta1=0.80,theta2=1.25,CV=c(0.08,0.06),design="2x2x4",nsims=1e+05,nstart=1,imax=100,print=TRUE,details=TRUE,setseed =TRUE)

参数解释:

alpha:I类错误概率,一般设置为0.05;

targetpower:把握度,一般定为不小于0.8;

theta0:受试制剂与参比制剂的GMR(几何均值比);

theta1:平均生物等效性(ABE)下限界值,默认0.8;

theta2:平均生物等效性(ABE)上限界值,默认1.25;

CV:受试制剂和参比制剂的个体内变异,可为常数或向量;

design:试验设计类型,一般默认为“2x2x4”;

nsims:为获得足够把握度而进行的模拟次数,默认为10000=1e+5;

nstart:如果前一次运行失败,将此设置为样本大小的起始值,可能会缺失。

imax:样本大小搜索的最大步骤数,默认为100;

print:如果为TRUE(默认),函数将打印结果。如果为FALSE,则只返回结果数据。

details:如果设置为TRUE(默认值),将显示样本大小搜索期间的步骤。此外,还输出方法设置的详细信息。

setseed:模拟依赖于(伪)随机数生成器的起始点。为了避免不同运行时的功率值不同,如果默认setseed=TRUE,则会发出set.seed(123456)。

计算得到的满足统计学需求的样本例数为20例。在此样本量基础上再考虑一定比例的脱落率,计算出本试验的最终样本例数。

 

文献参考:

[1].陈峰、夏结来.临床试验统计学[M].人民卫生出版社,2018

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