【柯·学堂】内含福利！生物等效性研究中样本量计算的实现方法

分类：学术干货
作者：
来源：
发布时间：2021-10-17
访问量：0

【柯·学堂】内含福利！生物等效性研究中样本量计算的实现方法

【概要描述】

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样本量概述

按照我国现行的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》选择18~24例的样本量（sample size）可满足大多数药物 BA / BE 研究的要求。不同国家颁布的BA / BE 研究指南中。对样本量的要求不尽相同，例如美国为12~36例、欧盟需要不少于12例、日本为20-30例。具体选择多大的样本量，最好还是结合统计学的方法来确定。

影响样本量估计的基本因素

从统计学意义上讲，样本量估计是由四个基本因素决定的：

①检验水准：也称显著性水平，即α值的大小，通常取0.05或5%，其意义是估计犯I类错误（假阳性错误）的概率，即将不等效误判为等效的概率，所以可以认为是审评方的风险；

②把握度：又称检验效能，即1-β值的大小，一般定为不小于80%，其中β是犯II类错误（假阴性错误）的概率，也就是将等效误判为不等效的概率，被认为是生产商的风险；

③变异性：药代参数指标（AUC、Cmax等）的个体变异，一般以参数指标的标准差、方差或变异系数（CV）来测量；

④差值/比值及界值：指试验制剂和参比制剂待评价药代参数指标的总体差值/比值（θ）及事先设定的等效限值（δ）。

不同变异类型药物生物等效性研究的实现方法

推荐样本量计算的工具：基于Excel的FRATSSIE（Free Analysis Research Tool for Sample Size Iterative Estimation）以及R语言。其中常规变异药物和高变异药物的生物等效性研究样本例数采用FRATSSIE对应模块进行计算，窄治疗窗药物的生物等效性研究样本例数采用R语言进行计算。

常规变异药物生物等效性评价的样本量实现（2*2设计）

生物等效性标准：

若受试制剂与参比制剂各主要药动学参数（C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞）的几何均值比的90%置信区间均落在80.00%~125.00%范围内，则认为两制剂生物等效。

案例1：假设检验水准α=5.00%，1-β=80.00%，个体变异系数（ISV）=25.00%，受试制剂与参比制剂的GMR=95.00%，等效性界值80.00%-125.00%。

操作流程：

采用FRATSSIE中的Bioequivalence, Crossover子表，填入设置的参数（Desired Power=80.00%，α=5.00%，intra-subject CV (ISV)=25.00%，Expected mT/mR Ratio=95.00%, Lower Equivalence Limit=80.00%，Upper Equivalence Limit=125.00%），点击Calculate Sample Size按钮，计算出满足统计学需求的样本例数为28例。在此样本量基础上再考虑一定比例的脱落率，计算出本试验的最终样本例数。

高变异药物生物等效性评价的样本量实现（3*3设计/2*4设计）

生物等效性标准：

（1）当参比制剂在某药动学参数（C_max、AUC_0- t、AUC_0-∞）上的个体内变异系数≥30%时，若受试制剂与参比制剂在该药动学参数上的几何均值比落在80.00%~125.00%的区间范围内（包括边界值），并且的95%置信区间上限≤0，则两制剂在该药动学参数上等效；

（2）当参比制剂在某药动学参数（C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞）上的个体内变异系数<30%时，若受试制剂与参比制剂在该药动学参数上的几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%的区间范围内（包括边界值），则两制剂在该药动学参数上等效。

当两制剂在C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞参数上均等效时，表明两制剂生物等效。

案例2：假设检验水准α=5.00%，1-β=80.00%，参比制剂个体变异系数（ISV）=30.00%，受试制剂与参比制剂的GMR=95.00%。

操作流程：

1. 根据参比制剂计算调整后的等效性界值：选择“Scaled BE - HVD”子表，填入设置的参数（IntraCV of Reference Product=30%），计算得到放宽的生物等效性界值为76.95%-129.96%（标黄部分）。

Desired Power=80.00%，α=5.00%，intra-subject CV (ISV)=30.00%，Expected mT/mR Ratio=95.00%, Lower Equivalence Limit=76.95%，Upper Equivalence Limit=129.96%），计算得到的是放宽等效性界值后2*2交叉设计满足统计学需求的样本例数，27例。

3. 考虑到2*2设计、3*3设计和2*4设计在样本量上的比例[1]为4：3：2。所以当试验设计为部分重复设计（3*3设计）时，需在27例基础上乘以3/4，也就是27×3/4≈21例；当试验设计为完全重复设计（2*4设计）时，需在27例基础上乘以1/2，也就是27×1/2≈14例。在此样本量基础上再考虑一定比例的脱落率，计算出本试验的最终样本例数。

窄治疗窗药物生物等效性评价的样本量实现（2*4设计）

操作流程：

1.https://www.r-project.org/下载R语言软件，并进行安装；

2. 打开软件，输入install.packages(“PowerTOST”)，回车，选择镜像文件，点击“确定”，安装R包；

3. 输入library(“PowerTOST”)，载入R包；

4. 输入参数：

sampleN.HVNTID(alpha=0.05,targetpower=0.8,theta0=0.95,theta1=0.80,theta2=1.25,CV=c(0.08,0.06),design="2x2x4",nsims=1e+05,nstart=1,imax=100,print=TRUE,details=TRUE,setseed =TRUE)

参数解释：

alpha：I类错误概率，一般设置为0.05；

targetpower：把握度，一般定为不小于0.8；

theta0：受试制剂与参比制剂的GMR（几何均值比）；

theta1：平均生物等效性（ABE）下限界值，默认0.8；

theta2：平均生物等效性（ABE）上限界值，默认1.25；

CV：受试制剂和参比制剂的个体内变异，可为常数或向量；

design：试验设计类型，一般默认为“2x2x4”；

nsims：为获得足够把握度而进行的模拟次数，默认为10000=1e+5；

nstart：如果前一次运行失败，将此设置为样本大小的起始值，可能会缺失。

imax：样本大小搜索的最大步骤数，默认为100；

print：如果为TRUE(默认)，函数将打印结果。如果为FALSE，则只返回结果数据。